Itachi Uchiha, el hermano mayor de Sasuke Uchiha, fue un prodigio shinobi de Konohagakure. Infiltrado en la organización ANBU como un doble espía junto a su mejor amigo Shisui Uchiha, su misión inicial era evitar un golpe de estado. Sin embargo, tras el suicidio de Shisui, Itachi aceptó la difícil tarea de masacrar al Clan Uchiha, convirtiéndose en un desertor y un criminal a los ojos de muchos.
A pesar de su estatus como un shinobi infame, su aspecto no era intimidante. Mientras vivía en Konoha, regularmente tenía una mirada dulce, especialmente hacia su hermano menor, Sasuke. Él, como todos los miembros de su clan, tenía ojos oscuros y grises, cabello negro que colgaba cerca de las mejillas para enmarcar el rostro y una larga cola de caballo en la parte posterior de su pelo. Al ser hermanos, Itachi y Sasuke tenían un aspecto similar, pero con sutiles diferencias: el color del pelo de Itachi aparecía ligeramente más oscuro y con un flujo más suave, su piel era también un poco más oscura, y sus grandes ojeras bajo los ojos eran una característica distintiva.
Cuando vivía en Konoha, su ropa informal era una franela negra con el símbolo del Clan Uchiha en la espalda y un pantalón negro con una bolsa de armas atada. En el servicio, usaría el tradicional uniforme ANBU. Como miembro de Akatsuki, llevaba la tradicional capa de Akatsuki y generalmente mantenía el centro de abotonado. En otras ocasiones, desabrochaba la mitad superior de su capa. Después de que su capa fuera destruida por el Kirin de Sasuke durante su lucha, se reveló que llevaba una ropa similar a la del resto de los Akatsuki por debajo de ella, consistente en una camisa azul y pantalón azul con una malla bajo la camiseta, y una banda blanca alrededor de la cintura.

Como casi todos los miembros de Akatsuki, llevaba la banda de su pueblo natal con una rajadura horizontal a través de ella para simbolizar sus vínculos rotos con sus aldeas. En su dedo anular derecho llevaba su anillo de Akatsuki, que lleva el kanji 朱 (shu, que significa "bermellón", "escarlata"). En la Cuarta Guerra cambia de aspecto radicalmente. Aparece con una capa de color rojo granate de forro beige con capucha y no porta su banda tradicional de Konoha, aunque sí su collar de tres círculos de metal.
Desde su primera aparición, Itachi siempre había sido una persona misteriosa, y tuvo la intención de ocultar su verdadero 'yo'. Mientras que en su pasado demostró ser un hermano cariñoso, compasivo y una gran persona, llegado a cierto punto de la historia, tuvo que cometer algunos crímenes, llegando a asesinar a sus seres queridos y su clan, dejando solo a un superviviente: su hermano menor, Sasuke Uchiha.
Como miembro de Akatsuki, poseía un increíble auto-control de sus emociones, mostrando siempre una personalidad carente de ellas. La única emoción demostrada por él era sorpresa cuando sus oponentes demostraban ser más poderosos o más calificados de lo que él suponía, y aún así, no perdía del todo su compostura. Él no poseía ninguna arrogancia, y justificaba plenamente su poder, incluso felicitando a sus oponentes de sus fuerzas para desafiarlos, incluso respetarlos.
Además de ser un ninja increíblemente poderoso, Itachi tenía una inteligencia igual de impresionante, y ha demostrado ser muy sabio. Él era muy fuerte y atento a cualquier situación que pasaba, ya que rara vez se sorprendía. También mostró una gran intuición, ya que casi nunca se dejaba engañar y aún así, casi al instante, se daba cuenta de la verdad. Esta inteligencia también puede ser vista a través de la previsión inmensa de Itachi, como ejemplos, como el conocimiento previo de la derrota de Sasuke ante Deidara y también de que su hermano sobrevivió, su propia premeditada visión fatalista de la muerte por mano de Sasuke, y más recientemente la implantación de su propia Kotoamatsukami en el cuervo dentro de Naruto, fueron solo algunos ejemplos vistos de las cosas que lo sorprendieron.

El interés inicial de Itachi era saber los objetivos de Akatsuki, y su lealtad solo parecía estar a la organización y sus miembros, que parecía poner el éxito de la organización y el secreto de todo lo demás. Por lo tanto, Itachi se llevaba bien con su compañero, Kisame Hoshigaki, mucho mejor que la mayoría de los otros miembros de Akatsuki. Kisame parecía tener una profunda lealtad a Itachi, inmediatamente hacía lo que le instruyó y siempre mirando hacia fuera para su bienestar. Los dos solían tener conversaciones profundas en las que se cuestionaban la verdadera naturaleza de las personas.
Al final, Itachi puso toda su fe y esperanzas en el mejor amigo de su hermano, Naruto, que señala como la persona más decidida a salvar y proteger a Sasuke. Después de escuchar la respuesta de Naruto para mantener su promesa de salvar a Sasuke y todos en Konoha, Itachi le dio parte de su poder. Estaba muy agradecido por la determinación de Naruto para salvar a Sasuke, y estaba sonriendo después de escuchar la respuesta de Naruto.

Como señaló Kabuto, Itachi también vivió en el engaño. Sin embargo, cuando se encontraba en un duelo genjutsu durante su lucha contra Sasuke, él cruelmente afirmó que Sasuke solo tenía que vivir para que pudiera tener los ojos de éste y obtener su propio Mangekyō Sharingan Eterno, tras lo cual afirmó que el clan Uchiha no había sido nada, solo fueron seres manchados de sangre y de maldad, ya que muchos miembros mataron a sus amigos para obtener el Mangekyō Sharingan, y tendría los ojos de otro Uchiha para que la fuerza fuera permanente. Una vez que el genjutsu fuese puesto en libertad, lo llamó a su verdadero 'yo', lo que implica su personalidad tranquila, sin emociones también fue una fachada. Esta persona se reveló más tarde a ser solo un acto para asegurar que iba a morir por las manos de Sasuke; su amor por su hermano menor es el aspecto fundamental de su personalidad.
A lo largo de la infancia de su hermano, e incluso en el momento de su muerte, Itachi expresaba su cariño hacia Sasuke golpeándole suavemente con los dedos índice y corazón en su frente. A pesar de todas sus acciones traicioneras, Itachi solo lo hizo para proteger a Sasuke y Konoha. Por último, aún sabiendo muy bien el lado oscuro de la aldea, todavía se consideraba un ninja de Konoha.

Itachi, a pesar de su gran auto-control de sus emociones, por momentos se vio fuertemente abrumado por el peso de sus acciones y se descontrolaba rápidamente. En su época como doble agente y tras el suicidio de Shisui Uchiha, Itachi estuvo muy dolido e incluso mientras aparentaba estar en calma era evidente que no era el mismo de siempre. Cuando tres miembros de la policía militar lo confrontaron al considerarlo sospechoso de la muerte de Shisui, Itachi no aguantó más y arremetió contra ellos descargando toda la ira, culpa y frustración que llevaba consigo.
Tobi recogió a Sasuke, se ocupó de sus heridas y trató de hacerse su amigo cuando se despertó. Cuando se quitó la máscara, Sasuke utilizó reflexivamente el Amaterasu sobre él. Después de sofocar las llamas, Tobi explicó que el Amaterasu había sido insertado en Sasuke por Itachi, destinado a protegerlo de Tobi y todo lo que podría decir. Sasuke se quedó perplejo, por lo que Tobi le contó la historia del Clan Uchiha y la verdad detrás de la vida de Itachi. Hacia el final de su historia, explica que Itachi había estado muriendo de la enfermedad, pero se había mantenido con vida por una medicina para que pudiera morir por las manos de Sasuke, afirmando que si Itachi hubiese luchado con todas sus fuerzas, no tendrían esa conversación.
Sasuke no estaba dispuesto a creer la historia. Tobi persistió diciendo que Itachi había confiado el nombre de los Uchiha en Sasuke, esperando la reconstrucción de su clan en unos nuevos fundamentos: el honor y la nobleza. Por el bien de Konoha y Sasuke, estaba dispuesto a morir como un traidor y un criminal. Él había cambiado el honor por la vergüenza y el amor de Sasuke por su odio, y aún así, había muerto sonriendo. Finalmente aceptar la verdad, Sasuke fue aplastado al descubrir que el hermano al cual él había odiado, había sido realmente otra persona y que solo trató de protegerlo. Al darse cuenta de la verdad, despertó su Mangekyō Sharingan y decidió tomar venganza contra Konoha por la masacre de su clan y el destino de su hermano, independientemente del apego de Itachi a la aldea. También acordó empezar a trabajar con Tobi y, en consecuencia, se clasificó como criminal internacional.

Sasuke se negó inicialmente al trasplante de los ojos de Itachi. Sin embargo, después de su uso excesivo e imprudente de su propio Mangekyō Sharingan en sus luchas contra Killer B, A, Danzō Shimura y el Equipo Kakashi, la vista de Sasuke se había deteriorado mucho. Así pues decidió abandonar su negativa, y tener los ojos de Itachi para poder destruir a Naruto, obteniendo así el Mangekyō Sharingan Eterno.
Después de ser resucitado por Kabuto Yakushi y librarse del control del Edo Tensei, Itachi ayuda a Naruto y a B a derrotar y sellar a Nagato. Después de eso, Itachi se marcha para detener el Edo Tensei, convirtiéndose en un aliado de la Gran Alianza Shinobi. Itachi en el camino para detener el jutsu, se reencuentra con Sasuke y junto con él, logran encontrar y derrotar a Kabuto, en donde Itachi utiliza el Izanami para atraparlo y obligarlo a detener el Edo Tensei.

En el Jin no Sho, Kishimoto reveló que Itachi había sido originalmente concebido como el líder del Escuadrón de Asesinato y Tácticas de Konoha, más concretamente del Escuadrón Itachi (イタチ隊, Itachi-tai), una organización de 70 hombres divididos en grupos de cuatro. En el esbozo original de Kishimoto, Itachi tenía un pañuelo junto con su protector en la cabeza, una camiseta ceñida y un par de guantes. Además, tenía cicatrices repartidas por todo su cuerpo, siendo una de éstas en forma de "X" y situándose en su barbilla. Más adelante, Kishimoto se basaría en la mitología sintoísta para el diseño final de Itachi. Específicamente, en las deidades de Yatagarasu (八咫烏, Qué significa " Cuervo de Ocho Plumas") y en Susanoo (須佐之男, Susanowo). En cuanto a Yatagarasu (un cuervo de tres patas), no solo puede apreciarse su similitud en aspectos físicos, como el collar de Itachi o el uso constante de Cuervos en sus jutsus, sino que, además, también hay similitud en su función; Yatagarasu es una deidad enviada para guiar a los humanos en sus asuntos mientras que Itachi guía a Sasuke para que éste realice su venganza y regrese a Konoha como un héroe. En lo referente a Susanoo, fue expulsado del cielo por su hermana (Amaterasu) por engañarla mientras que Itachi fue expulsado de su aldea por la Masacre del Clan Uchiha.
La comida favorita de Itachi eran el repollo y el onigiri con algas, mientras que su menos favorita era el bistec. Aunque Itachi nunca se había cruzado con Sakura, sabía su nombre y, aparentemente, sus habilidades. Dijo los tres nombres del Equipo Kakashi, anexando el nombre de Chiyo, cuando Akatsuki le pidió un informe sobre el enemigo. Se desconoce cómo consiguió información sobre ella.
Se le han visto dos diseños diferentes del Mangekyō Sharingan. Itachi, Madara Uchiha y Hashirama Senju fueron los únicos que pudieron librarse del control que el Edo Tensei tenía sobre ellos (los 2 primeros, de Kabuto, y Hashirama de Orochimaru); el primero gracias al Mangekyō Sharingan de Shisui, el segundo al conocer los sellos necesarios y el tercero debido a su enorme poder. Parte de la discusión que tuvo con Naruto tras derrotar a Nagato, y la charla que sostuvo con Sasuke antes de desaparecer coinciden en que ambos podrían hacer un cambio importante: Naruto sería capaz de cambiar/salvar a Sasuke y al mundo, mientras que Sasuke podría cambiar a sus padres y al mismo Clan Uchiha. Si bien se cree que la enfermedad que tenía Itachi era tuberculosis, sería imposible ya que al ser una enfermedad infecto contagiosa, quienes estuvieron cerca de él se habrían infectado, y no es el caso. Por otro lado, es muy difícil que sobreviva tantos años con tuberculosis por muchos tratamientos a los que se sometiera.
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Citas Notables:
- (Para sí mismo) "Una vida nace...una vida muere..."
- (Para Sasuke, en el ataque del Kyubi a Konoha) "No llores más, Sasuke..."
- (Para Sasuke) "Eso de que soy el mejor no es especulación."
- (Para Sasuke) "Incluso aunque me veas como un obstáculo siempre estaré ahí para ti... Aunque me odies..."
- (Para Sasuke) "No tiene ningún valor matar a personas como tú... Mi pequeño hermano tonto... Si quieres matarme... ¡Maldíceme! ¡Ódiame! Y vive una vida larga y desagradable... Huye... huye... y aférrate a tu miserable vida."
- (Para Sasuke) "¡Eres débil! ¿Por qué eres débil? Porque te falta suficiente..."
- (Para Naruto) "¿Por qué estás interesado en él?"
- (Para Naruto) "Acabas de decir que Sasuke es como un hermano para ti."
- (Para Naruto) "Te he dado algo de mi poder, espero..."
- (Para Sasuke) "La gente vive su vida ligada a lo que ellos mismos aceptan que es correcto y cierto. Así es como definen su realidad, pero ¿qué significa estar en lo correcto o en lo cierto?, son solo conceptos ambiguos, su realidad puede ser tan solo un espejismo". / "La gente vive apoyándose en el conocimiento y la conciencia. A eso lo llaman 'realidad'. Pero el conocimiento y la conciencia son conceptos abstractos. Por tanto, puede que esa realidad sea una ilusión."
- (En la pelea con Sasuke) "Por fin podré obtener el poder para sobrepasar a Madara, ¡Sasuke..."
- (Sus últimas palabras en vida para Sasuke) "Lo siento, Sasuke..."
- (Para Naruto) "Hmp... Mi hermano..."
- (Para Naruto) "...Escucha y recuerda siempre... la razón por la que la gente de Konoha... comenzó a aceptarte, admirarte y considerarte su compañero y héroe... es porque siempre trabajaste duro por que querías ser aceptado por todos... has dicho «es gracias a todos ellos que pude llegar tan l..."