Desde la infancia, Sasuke Uchiha vivió bajo la aplastante sombra de su hermano mayor, Itachi. Itachi era un genio ninja, el futuro del clan Uchiha a los ojos de su padre, Fugaku. Sasuke se esforzaba al máximo para obtener el reconocimiento de su familia, pero sentía que estaba demasiado lejos de alcanzar a su hermano. Itachi, consciente de esto, intentó desviar la atención de su padre hacia Sasuke, ofreciéndole incluso entrenamiento ninja. Con el tiempo, la posición de Itachi en el clan comenzó a decaer, y surgieron dudas sobre su confiabilidad. En este punto, Itachi comenzó a desarrollar una relación más competitiva con Sasuke, desafiándolo a superarlo. Este cambio en la personalidad de Itachi hizo que Fugaku pusiera más interés en el desarrollo de Sasuke, enseñándole el Elemento Fuego: Jutsu Gran Bola de Fuego, el cual perfeccionó en menos tiempo de lo que le había llevado a Itachi. Con esto, Sasuke fue reconocido como un miembro oficial del clan.

Pero poco después de recibir la atención de su padre que tanto deseaba, Sasuke regresó a casa y encontró la escena que lo marcaría de por vida: todos los miembros de su clan habían sido asesinados. Al entrar en su casa, encontró a su hermano Itachi frente a los cadáveres de sus padres, quien le informó que fue él quien los mató. Inmediatamente, Itachi usó su recién adquirido Mangekyo Sharingan para mostrarle cómo asesinó a todos. Después de haber usado su genjutsu sobre Sasuke, Itachi lo invitó a odiarlo y volverse fuerte para que algún día este pueda vengarse, y luego desapareció en la noche. Pero antes de que su hermano se fuera, Sasuke activó el Sharingan por primera vez, atacando al asesino con varios kunais que se encontraban a su alrededor, logrando quitarle su protector pero sin causarle daño. Desde aquel día, la meta de Sasuke es volverse más fuerte a cualquier precio para algún día acabar con su hermano y vengarse de él por haberle quitado todo. Sin embargo, Itachi destruyó a todo su clan con ayuda del falso Madara Uchiha, por orden de Danzo y los consejeros del tercer hokage, ya que el clan Uchiha organizaba un golpe de estado.

Al principio, Sasuke era el chico más popular y el mejor estudiante de la academia, todo lo contrario a Naruto. Con una actitud callada y distante, logró graduarse con el mejor promedio y fue puesto en el Equipo 7 junto con Naruto y Sakura. Naruto, que sentía una gran rivalidad por él y veía que a Sakura, la chica que le atraía, gustaba de Sasuke, decidió jugarle una broma. Al atrapar desprevenido a Sasuke, lo venció y logró encerrarlo. Naruto se disfraza de Sasuke para poder acercarse a Sakura, pero todo su plan se vio interrumpido por un dolor estomacal causado por una leche rancia. Sasuke logra liberarse sin mucho esfuerzo y se encuentra con Sakura, que critica a Naruto por no tener una familia. Sasuke se enoja mucho con esto, ya que él tampoco tiene una, y se enfurece con Sakura.
El Equipo 7 es puesto a prueba, la cual consistía en lograr quitarle un cascabel a Kakashi antes del mediodía. Sasuke es quien llega más cerca de conseguirlo; se enfrenta individualmente a Kakashi, quien admite que las habilidades de Sasuke son bastante buenas. A pesar de esto, Sasuke no logra conseguir un cascabel antes del mediodía. Kakashi reprocha a los aspirantes por no haber trabajado en equipo y les da otra oportunidad para lograr quitarle un cascabel. Naruto, quien se encuentra atado a un tronco por haber hecho trampa en la prueba, se queda sin almuerzo, y Kakashi advierte a Sakura y Sasuke de no alimentar a Naruto. Ignorando la advertencia, ambos le brindan de su comida a Naruto.
Sasuke y el Equipo 7 tienen la misión de escoltar al constructor Tazuna a su obra para poder terminar el puente que uniría el País de las Olas con el continente. La misión revela ser más peligrosa de lo que parecía y pronto son atacados por varios ninjas. Sasuke demuestra ser realmente hábil al enfrentarse a ellos y facilitar la victoria de Kakashi, mientras Naruto se sobrecogía. Posteriormente, son atacados por Zabuza Momochi. Nuevamente, Sasuke y Naruto deben ayudar a su maestro y, con una hábil estrategia por parte del segundo, logran liberarlo de la prisión de agua a la que lo sometía el poderoso ninja. Kakashi derrota a Zabuza, pero este logra salvarse gracias a una aparición inesperada de su compañero Haku.

Sasuke demuestra un gran dominio del ninjutsu, enfrentándose a Haku, y así por fin despertar su Sharingan por segunda vez, aunque este no estaba desarrollado. Tuvo gran importancia en la pelea del puente, ya que ahí se devastó hasta un punto en que peleó codo a codo con Naruto y se puso frente a él para recibir el ataque de Haku, el cual lo deja inconsciente. Naruto, creyendo que está muerto, libera el poder de Kyubi, derrotando a Haku. Kakashi también derrota a Zabuza y se dispone a rematarlo con el Chidori, pero Haku se interpone, recibiendo así el impacto del Chidori para salvar a Zabuza. Zabuza finalmente se sacrifica matando a su antiguo jefe, Gatou.
Poco antes de registrarse para el examen Chuunin, Sasuke es desafiado fuera de competencia por Rock Lee. Este último por poco logra vencerlo, de no ser por la intervención de su maestro Maito Gai. Durante la etapa escrita del examen, Sasuke es uno de los primeros en percatarse de que el verdadero objetivo es obtener las respuestas sin ser descubiertos. Sasuke lo logra usando su Sharingan para copiar los movimientos del lápiz de uno de los que estaban en frente a él. En la segunda etapa, cuando Sasuke se encuentra con Orochimaru en el Bosque de la Muerte, este lo muerde en el cuello, dejando una maldición que consume su chakra y lo hace necesitado de su poder, lo cual lo vuelve malvado. En los combates preliminares, Sasuke pelea contra Yoroi Akado. Sin poder usar su Sharingan, Sasuke lleva las de perder, pero usando un movimiento que le copió a Lee antes del examen, consigue voltear las cartas y salir vencedor. Inmediatamente, Kakashi lo saca de la arena para aplicarle un bloqueo al sello.

Durante las siguientes cuatro semanas antes de las finales, Kakashi se lleva a Sasuke a entrenar, en parte preocupado por la influencia que pueda ejercer Orochimaru sobre él. En ese tiempo, Sasuke aprende el Chidori, la única técnica original de Kakashi, y basándose en los movimientos que le copió a Lee, mejora su propio Taijutsu. A causa de esto, él y Kakashi llegan tarde para su combate, logrando hacer una espectacular entrada de último minuto. Se inicia el combate entre Sasuke y Gaara, manteniéndose ambos muy parejos. En medio del alboroto causado durante el ataque, Temari y Kankuro sacan a Gaara de la arena de duelo y Sasuke va tras ellos para terminar su combate contra Gaara. Cuando finalmente lo alcanza, Gaara comienza su transformación en Shukaku.
Después del fracaso en la captura del Zorro de Nueve Colas por parte de Itachi y Kisame, Sasuke va a ver a Kakashi. Cuando llega a casa de Kakashi, se da cuenta de que este está en coma. Aunque ninguno de los presentes en la sala estaba dispuesto a comentarle lo que había sucedido, Aoba Yamashiro cometió el error de decir que Itachi había regresado a la aldea, esta vez en busca de Naruto. Sasuke, decidido a encontrar a Itachi y para salvar a Naruto (principalmente), emprendió la búsqueda. A pesar de sus mejores esfuerzos, incluyendo el uso del Chidori, ninguno de los ataques de Sasuke fueron capaces de dañar a Itachi. Después, Itachi, atormentó física y mentalmente a Sasuke con el uso de Tsukuyomi, le hizo sentir menosprecio de que aún sigue siendo demasiado débil, de esta manera fracturó su mente y su antebrazo.

Después de que Sasuke fue curado por Tsunade, al Equipo 7 se le asignó la misión de escoltar a un corredor del País del Té sin Kakashi. Al principio de la misión, se encuentran con Idate Morino, su cliente. Aunque Idate no aprobaba su ayuda, Naruto y el resto de su equipo decidieron ayudarlo de todas maneras, ya que ese era el objetivo de su misión. Casi al final de la carrera, Aoi Rokusho interfiere y ataca repentinamente a Idate y al Equipo 7. Aoi con su espada logra repeler los ataques de Naruto, pero gracias al Chidori de Sasuke, logra hacerle una abertura a su espada, la cual Naruto la aprovecha y la remata con su Rasengan, rompiendo completamente la espada Raijin de Aoi Rokusho y mandándolo a un abismo. Después de esto, Naruto ayuda a Idate a llegar a la meta de la carrera y logra ganarla.
Después de la misión en el País del Té (solo en el Anime), Sasuke comenzó a caer en las tentaciones de Orochimaru por conseguir más poder, además también impulsado por el odio hacia Itachi. Estando en el hospital, Sasuke desafía a Naruto a una batalla en el tejado del Hospital de Konoha. Al iniciar la batalla y luego de unos cuantos golpes, ambos deciden utilizar sus técnicas más poderosas: el Rasengan y el Chidori, respectivamente. En ese momento son detenidos por Kakashi, quien los envía a volar a ambos, haciendo que sus jutsus choquen en otra parte. Sasuke, creyendo que su Chidori había hecho más daño, ve el tanque de agua y observa que está destruido totalmente por detrás, sorprendiéndose del poder del Rasengan de Naruto. Más tarde, Sasuke es atado a un árbol por Kakashi usando unas Cuerdas de Alambre y, al mismo tiempo, diciendo que no debe de utilizar el Chidori contra sus amigos o compañeros. Luego de eso, Kakashi se va, dejando a Sasuke amarrado al árbol.

Sasuke activa su Sharingan y, al mismo tiempo, su Sello Maldito, y ataca a Sakon, pero es vencido fácilmente, siendo tomado por Sakon y enviándolo contra una pared. En ese momento, Sakon le dice que no se sienta especial solo por que Orochimaru le dio un Sello Maldito, al mismo tiempo los Cuatro del Sonido muestran sus sellos malditos. Tayuya le dice que vaya con ellos si quiere usar el verdadero potencial de su Sello Maldito, a lo que Sasuke acepta ir con ellos. Al estar saliendo de Konoha, Sasuke es encontrado por Sakura. Sakura le suplica que no se vaya y que si se va, que ella irá con él. Sasuke desaparece y aparece detrás de Sakura, dándole las gracias y noqueándola en ese instante. Sasuke sale de la aldea y se va con los Cuatro del Sonido. Estando fuera de la aldea, Sasuke toma unas píldoras, y luego de tomarlas, Sasuke entra en un cofre y los Cuatro del Sonido utilizan la Formación de Cuatro Nieblas Negras para que Sasuke alcance el segundo nivel del Sello Maldito.
Sasuke se va de la aldea | Naruto Shippuden Temporada 21 Español Latino
Poco después de que Sasuke despertara, este se encontraba en la fase 2 de su Sello Maldito. Naruto le dice algunas palabras, pero Sasuke sale corriendo, siendo perseguido por Naruto. Luego de un buen rato corriendo, ambos llegan al Valle del Fin. Sasuke sabía que Orochimaru lo quería convertir en su próximo cuerpo. Al ver a Naruto, Sasuke revela sus intenciones de matarlo y obtener el Mangekyo Sharingan. Naruto se negó a aceptar que Sasuke se fuera con Orochimaru y dijo que lo llevaría de vuelta a la aldea aunque tuviera que romperle los brazos y las piernas. Sasuke se coloca su Banda Ninja y le dice a Naruto que ni siquiera puede hacerle un rasguño, en un principio pensando eso gracias a su Sharingan y a su Sello Maldito. Cuando logró perforar el hombro derecho de Naruto con su Chidori, Sasuke se sorprende, ya que es curado por el chakra del Kyubi. Primero, Naruto lo golpeó en la frente, dándole un aumento masivo de poder. Sasuke le responde a Naruto que simplemente no puede entender la pérdida de un familiar, ya que él nunca tuvo padres. Naruto le responde que él es como su hermano y se niega a dejar que su unión se destruya. Naruto crea masivamente clones de sombra los cuales forman una cadena para golpear a Sasuke, pero estos son eliminados por un jutsu de Elemento Fuego de Sasuke, dejando al Naruto original, volteado, en un piso, lleno de cenizas. Sin embargo, al Naruto envolverse en el manto del chakra del Kyubi, comenzó dándole un puñetazo a Sasuke en la cara, haciendo que este se envolviera en dolor. Sasuke activa la fase 1 de su sello maldito, careciendo de poder para vencer a Naruto.
En respuesta, Sasuke activa la fase dos de su Sello Maldito, creando un Chidori oscuro, mientras que Naruto crea un Rasengan morado. Ambos saltando y chocando sus respectivos jutsus. Sasuke intenta matar a Naruto con su brazo derecho tomándolo del cuello, sin éxito. En el mismo momento, Naruto con su brazo izquierdo logra rasgar la Banda Ninja de Sasuke. Luego de eso, se crea una bola gigante oscura. Dentro de la bola se encontraban Naruto y Sasuke, quienes recuerdan sus solitarias infancias, además de decirse algunas palabras. Aparece un flashback de ellos haciendo el Sello de la Armonía. Al disiparse la esfera, Naruto y Sasuke se encontraban en el piso, normales. Sasuke logra levantarse un poco, quedando su cabeza junto con la de Naruto, venciéndolo y decide no matarlo, ya que quería conseguir su propio camino para superar a Itachi.

Mas tarde se le ve caminando junto con Orochimaru y Kabuto. Orochimaru le dice que él es su elegido. Sasuke, sin interesarle eso, dice que no importa que le de poder.
El nuevo equipo Kakashi parte al lugar que Sasori les indicó, haciéndose evidente en el camino que Sai es alguien peculiar que pronto se enemista con sus nuevos compañeros. Al llegar al puente del Cielo y de la Tierra, Yamato se disfraza como Sasori para engañar al espía, que resulta ser Kabuto Yakushi. Éste les descubre gracias a la aparición de Orochimaru y revela que se pasó al bando del...